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科研进展

张志刚和孙勇伟课题组揭示细胞外ATP调控胰腺癌糖代谢新功能

日期:2018-11-12

        11月12日,国际著名临床肿瘤学杂志Clinical Cancer  Research在线发表了来自上海交通大学附属仁济医院上海市肿瘤研究所张志刚研究员与上海交通大学附属仁济医院胆胰外科孙勇伟主任合作的题为“Targeting Purinergic Receptor P2Y2 prevents the growth of pancreatic  ductal adenocarcinoma by inhibiting cancer cell  glycolysis”的文章,本研究阐明了胰腺癌微环境中细胞外ATP通过调控细胞内能量代谢促进胰腺癌在代谢应激条件下的生长,揭示了ATP及其受体P2RY2在胰腺导管腺癌中的作用,对胰腺癌的进展机制提出了新的理论。

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        ATP被熟知为细胞内的能量货币,在细胞外也发挥重要的作用,具有非常广泛的生物学功能。细胞外ATP被报道参与促进神经信号的传递,协助HIV病毒感染宿主细胞,响应细胞外压力刺激。目前,越来越多的研究表明细胞外ATP在肿瘤发生发展中发挥重要作用,它可以作为募集免疫细胞的趋化信号,也可以作为肿瘤细胞转移的“前哨兵”,增加内皮细胞之间的缝隙,促进细胞的侵袭转移。

        课题组在前期的筛选中发现在胰腺癌中P2RY2是主要表达的细胞外ATP的受体,并检测到肿瘤微环境中细胞外ATP水平显著上调,导致了P2RY2信号通路在胰腺癌中异常的活化,最终促进了胰腺癌的生长和发展。该研究中利用了胰腺癌的皮下瘤模型,原位模型和自发肿瘤模型 KPC(PDX1-Cre;LSL-KrasG12D/+;Trp53R172H/+),以及多种胰腺癌细胞系,揭示了肿瘤微环境中异常活化的P2RY2信号,促P2RY2与PDGFR的“Crosstalk”形成,增强了PI3K-AKT-mTOR的活化,从而提高了c-Myc和HIF-1a的蛋白水平,使得胰腺癌细胞的有氧糖酵解显著增强,促进了肿瘤细胞的生长(图1)。同时,使用P2RY2受体的抑制剂ARC1189能够显著抑制多种胰腺癌动物模型中胰腺癌细胞的生长。因此,P2RY2有可能作为胰腺癌治疗的候选靶点。

        研究组博士研究生胡立鹏,张小昕,助理研究员蒋书恒共同第一作者,张志刚教授、孙勇伟主任和大连理工大学肖桂山教授为通讯作者。该课题得到了国家自然科学基金(81871923; 81872242;  81672358),上海交通大学医学院高峰高原计划—“临床专职科研队伍”基金(20181708),上海市卫生系统优秀学科带头人基金(2018BR32)和上海市自然科学基金(17ZR1428300)的资助。

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