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科研进展

姚明团队揭示去泛素化酶OTUB2是肺癌发生的关键驱动因子和潜在的治疗靶点

日期:2019-01-10

       在世界范围内,肺癌是发病率第二,死亡率第一的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌占在所有的肺癌的75-80%。近日,我所“癌基因及相关基因国家重点实验室”姚明团队在生物医学1区期刊《Theranostics》(IF:8.537)上发表题为“OTUB2 stabilizes U2AF2 to promote  the Warburg effect and tumorigenesis viathe AKT/mTOR signaling pathway in  non-small cell lung cancer”的研究论文,首次发现去泛素化酶OTUB2在非小细胞肺癌发生过程中的功能及分子机制,研究表明OTUB2是新的非小细胞肺癌发生的关键驱动因子和潜在的治疗靶点。

       蛋白质是生命活动的主要执行者,其表达和功能异常与恶性肿瘤的发生发展密切相关。研究证据表明,蛋白翻译后泛素化修饰是调控蛋白质表达和活性的关键机制之一。去泛素化酶能够将泛素分子特异性地从靶蛋白上水解下来,逆转泛素化过程,在泛素化修饰中起着重要的作用。由于去泛素化酶种类及作用的复杂性,  对于去泛素化酶在肿瘤中的作用及其所涉及的多种机制研究仍需进一步探索。因此,从去泛素化酶的角度研究肺癌发生发展的分子机制,具有重要的临床研究价值,可能为治疗肺癌提供新的靶点。

       为了探究去泛素化酶在非小细胞肺癌中是否存在异常表达及发挥重要功能,李静等人首先利用GEO数据库比较去泛素化酶在肺癌与配对癌旁组织中的表达,结合体外的迁移,侵袭,增殖实验的验证,寻找与肺癌发生发展相关的关键去泛素化酶。研究发现OTUB2在肺癌组织中普遍高表达,且与肺癌的TNM分期和淋巴结转移成正相关,OTUB2高表达与肺癌患者预后和复发呈负相关。功能实验结果显示OTUB2促进体外肺癌细胞侵袭迁移能力和增殖克隆形成能力以及体内肿瘤细胞的生长潜能,同时还发现过表达OTUB2可以促进肺癌细胞的糖酵解能力。在分子机制研究中采用免疫共沉淀结合质谱分析等方法确定了OTUB2能够与U2AF2直接结合,通过发挥去泛素化的作用稳定其表达参与对细胞糖酵解和AKT/mTOR信号通路的调控,从而发挥促进肺癌发生发展的作用。

       综上所述,姚明团队首次提出去泛素化酶OTUB2通过稳定U2AF2,激活AKT  / mTOR信号通路促进非小细胞肺癌的Warburg效应和肿瘤发生,OTUB2成为非小细胞肺癌发生的关键驱动因子。这些发现为肺癌发生发展分子机制的研究提供了一个新的思路,也为肺癌治疗提供了新的作用靶点。上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所“癌基因及相关基因国家重点实验室”姚明研究员和闫明霞副研究院为文章的通讯作者,第一作者分别为上海交通大学医学院附属仁济医院博士研究生李静和上海交通大学附属第六人民医院骨科程冬冬博士。




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